GECA ONLUS ASSOCIAZIONE A SOSTEGNO DELLA RICERCA SULLE CARDIOMIOPATIE GENETICHE CONTRO LA MORTE IMPROVVISA

Introduzione alla Genetica

geneticaTutti i nostri caratteri ereditari sono depositati nel DNA contenuto nel nucleo di ogni singola cellula, che viene condensato in 23 coppie di cromosomi, dove ogni coppia è costituita da un cromosoma di origine materna e l'altro di origine paterna. Ognuno di noi quindi contiene una parte del patrimonio genetico del padre e della madre contemporaneamente.

All'interno dei cromosomi ci sono i geni e viene stimato che in tutto il DNA siano presenti circa 25.000 geni. Il gene è la più piccola unità fisica che trasmette le informazioni da una generazione alla successiva ed occupa una posizione fissa (locus) di un particolare cromosoma. Ogni singolo gene ha una funzione specifica, come ad esempio produrre una determinata proteina per le cellule cardiache, per cui un'alterazione di un gene (mutazione) determina un risultato del suo lavoro diverso da quello ottimale. Quest'alterazione prima genetica (del gene) e di conseguenza di funzionalità (proteina prodotta in quantità differente rispetto al gene non alterato) può portare all'insorgenza di malattie, dette appunto genetiche.

Genetica molecolare della Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro

La Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (definita con la sigla ARVC) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta: ciascuna persona portatrice di una mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione ai figli, ma essendo la malattia a penetranza incompleta, non tutte le persone portatrici di mutazione presenteranno la malattia.

Finora sono stati scoperti 14 geni coinvolti nella determinazione genetica della malattia, di cui 5 identificati dal gruppo di ricerca dell'Università di Padova.

Dei 13 geni finora noti, 9 codificano per proteine che sono coinvolte nella formazione di giunzioni cellulari chiamate disco intercalare, costituito da giunzioni meccaniche come i desmosomi e l’area composita e da giunzioni gap, che mettono in comunicazione diretta il citoplasma di due cellule adiacenti (vedi figura e tabella). I nomi di queste 9 proteine sono: Desmoplachina (DSP), Desmogleina-2 (DSG2), Desmocollina-2 (DSC2), Placofilina, Placoglobina, alfa-T-catenina (CTNNA3), N-caderina (CDH2), Luma (TMEM43), Desmina (DES).

Gli altri geni codificano per proteine con altre funzioni e sono: Recettore rianodinico cardiaco (RYR2), Transforming growth factor-beta3 (TGF-beta3), titina (TTN) e Fosfolambano (PLN). Mutazioni nel gene RYR2 sono implicate nell'insorgenza di tachicardie polimorfe indotte da sforzo (CPVT).

In base ai dati pubblicati in letteratura, i geni che risultano più frequentemente coinvolti sono Desmoplachina, Placofilina-2 e Desmogleina-2, sono chiamati “three big genes” e in essi vengono identificate circa l’80-85% delle mutazioni nei pazienti. Circa il 13% dei pazienti risultano portatori di più di una mutazione nello stesso gene o in geni diversi. Per questo motivo è importante eseguire la ricerca di mutazioni nel DNA di un paziente in tutti i geni finora noti. Nei pazienti in cui è stata identificata una o più mutazioni è possibile estendere l'analisi ai familiari disponibili per identificare le persone portatrici della mutazione.

Nel 40% circa dei casi non è stata identificata alcuna mutazione nei geni finora noti e questo fa supporre l'esistenza di altri geni coinvolti nella cardiomiopatia aritmogena che ancora non sono stati identificati.

FIGURA:
Rappresentazione schematica delle giunzioni meccaniche del disco intercalare cardiaco (Modificata da Calore et al., 2014)

genetica molecolare

GENI FINORA IDENTIFICATI COME RESPONSABILI DELLA CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO

ARVDGENENOME E FUNZIONEFREQUENZA MUTAZIONIBIBLIOGRAFIA
ARVD1 TGFb3 Transforming growth factor beta 3 (implicato nella produzione di fibrosi) Rara Beffagna et al., 2005
ARVD2 RYR2 Recettore rianodinico cardiaco (canale del calcio cardiaco) Rara Tiso et al., 2001; Bauce et al., 2002
ARVD5 TMEM43 Transmembrane protein 43/ LUMA (proteina della membrana nucleare) Rara Merner et al., 2008
ARVD8 DSP Desmoplachina (proteina delle giunzioni cellulari) 1-16% Rampazzo et al., 2002; Bauce et al., 2005
ARVD9 PKP2 Placofilina 2 (proteina delle giunzioni cellulari) 10-45% Gerull et al., 2004
ARVD10 DSG2 Desmogleina 2 (proteina delle giunzioni cellulari) 7-12% Pilichou et al., 2006
ARVD12 NAXOS
JUP Placofilina (proteina delle giunzioni cellulari) 1% McKoy et al., 2000
ARVD13 DES Desmina (proteina del citoscheletro) Rara Klauke et al., 2010
ARVD14 TTN Titina (proteina del sarcomero) Rara Taylor et al., 2011
  DSC2 Desmocollina-2 1-5% Syrris et al., 2006
  CTNNA3 Alfa-T-catenina 2% Van Hengel et al., 2013
  CDH2 N-caderina Rara Mayosi et al., 2017
  PLN Fosfolambano Rara Van der Zwaag et al., 2012
Alessandra Rampazzo
Professore ordinario di Biologia applicata
Dipartimento di Biologia, Università degli Studi di Padova