GECA ONLUS ASSOCIAZIONE A SOSTEGNO DELLA RICERCA SULLE CARDIOMIOPATIE GENETICHE CONTRO LA MORTE IMPROVVISA

La sindrome di Nava, Martini, Thiene (detta di Brugada

Affrontiamo il problema razionalmente e non emotivamente

Bortolo Martini

*Primario Cardiologo Ospedale di Santorso, (Vicenza)

Elio Catapano

Ingegnere Informatico, e presunto paziente, Roma

Indirizzo:

 Dr Bortolo Martini

U.O.C. di Cardiologia

Ospedale dell’Alto Vicentino

Via Garziere, Santorso (VI)

bortolo.martini@gmail.com

IL Professor Sami Viskin ha definito in un congresso tenutosi negli USA nel 2017 “Brugadaphobia”, una situazione che si sta manifestando sempre più spesso in ambito Medico e che non ha nessuna base scientifica ma solo una grossa componente emotiva, stimolata e favorita dai Media [1].

Una definizione di “Brugadaphobia” può essere la seguente: Paura costante di morte imminente ed improvvisa, che affigge i pazienti asintomatici a cui è stata diagnosticata o anche solo sospettata una sindrome di Brugada [2].

Questa terrificante paura, non trova però alcuna giustificazione nella realtà, ma viene costantemente alimentata dai media, in particolare dal web, e porta con sé conseguenze psicologiche anche gravi, oltre a condizionare le scelte dei pazienti, che diventano disposti a sottoporsi a tuti i possibili esami diagnostici e procedure terapeutiche, a volte anche sperimentali, invasive e non prive di conseguenze [2].

La fiction, che alimenta la “Brugadaphobia” parte da Google, dove basta cercare il termine “Sindrome di Brugada” per ottenere informazioni del tipo: “Sindrome di Brugada: quel cuore che si ferma all’ improvviso “, “Brugada una bomba ad orologeria nel petto”, “Sindrome di Brugada… almeno 50.000 decessi l’anno “, “Morte cardiaca improvvisa.  Ecco come la “Brugada” uccide i giovani sportivi”, “Sindrome di Brugada… Si tratta di una delle malattie principalmente responsabili della morte cardiaca improvvisa nei giovani adulti”, “Sindrome di Brugada… causa di morti improvvise e devastanti   in giovani all’apparenza sanissimi”.

Recentemente, in Inghilterra, la notizia di una tragica ed improvvisa morte di un giovane uomo, divenuta “virale” su Facebook, ha portato 14.500 cittadini britannici ad una petizione al parlamento, chiedendo che “TUTTI” i pazienti asintomatici con diagnosi di Sindrome di Brugada, potessero ottenere l’impianto di un defibrillatore (ICD), anche in assenza di chiari indicatori di aumentato rischio aritmico [2]. Il Governo, seriamente ha detto di rivolgersi a Medici competenti. In Italia, la tragica morte del calciatore della Fiorentina, Davide Astori, è stata dai media associata alla Sindrome di Brugada, ancora prima che si concludessero le indagini medico/legali sulle cause di questa morte ed in assenza di ogni evidenza a supporto di tale associazione, come si è rivelata alla fine delle indagini. Le notizie riportate a riguardo, hanno creato non poco scompiglio nei pazienti con diagnosi di Sindrome di Brugada e nelle famiglie di giovani sportivi, facendo apparire la Sindrome di Brugada come una dea sterminatrice che uccide improvvisamente ed inaspettatamente giovani in piena salute.

È vero! In Italia muoiono circa 50.000 persone all’anno per morte cardiaca improvvisa. Tuttavia, è importante precisare che nella maggioranza dei casi, in particolare nei soggetti con età >40 anni, la causa di queste morti è una cardiopatia sottostante come la malattia coronarica, le valvulopatie e lo scompenso cardiaco. Nei soggetti più giovani, la causa è principalmente dovuta a cardiomiopatie, alcune di esse di origine genetica come la cardiomiopatia ipertrofica, la cardiomiopatia dilatativa e la cardiopatia aritmogena. In percentuale minore, alcune di queste morti sono causate da “canalopatie” su base genetica quali la sindrome del QT lungo, la sindrome di Brugada, la sindrome del QT corto oppure la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica. Altre cause possono essere dovute ad utilizzo di farmaci e/o sostanze stupefacenti.  Sulla base di queste evidenze, è facile dedurre che 50.000 morti improvvise all’anno non significano certo 50.000 morti improvvise per Brugada! La sindrome di Brugada può raramente concorrere come causa di queste morti [3]. In Danimarca dove esistono studi epidemiologici seri, sembra che la sindrome causi un arresto cardiaco all’anno su 100.000 persone.

Ma cosa è la sindrome di Brugada: Tutto sembrerebbe cominciare nel 1992, quando Pedro e Josep Brugada, descrissero “una sindrome con distintivi segni clinici ed elettrocardiografici: blocco di branca destra, elevazione del tratto ST persistente e morte cardiaca improvvisa”. In particolare, nel loro studio, i fratelli Brugada presentarono i dati di 8 pazienti con ricorrenti episodi di “morte cardiaca improvvisa abortita”, non spiegabili sulla base delle correnti conoscenze ed in assenza di disturbi cardiaci strutturali (cioè di origine organica). Gli aspetti elettrocardiografici comuni ai pazienti, erano costituiti da blocco di branca destra, intervallo QT normale ed elevazione del tratto ST nelle derivazioni precordiali V1-V3. Inoltre, in 4 pazienti era sospettata una familiarità del disturbo. Gli autori ipotizzarono una origine funzionale del disturbo [4].

In realtà la sindrome era stata scoperta 4 anni prima dal Professor Andrea Nava con i colleghi Bortolo Martini, Bruno Canciani, Gianfranco Buja, Luciano Daliento e Gaetano Thiene che aveva documentato su un caso autoptico come la sindrome avesse una causa organica ed in particolare una sostituzione fibro-adiposa del tessuto di conduzione e di parte del Ventricolo destro [5,6].

Questo è il primo tracciato ECG di un cuoco quarantenne che aveva presentato un arresto cardiaco mentre stava parlando con il postino sui colli di Conegliano. Per sua fortuna veniva prontamente defibrillato dai mezzi di soccorso, ed è tuttora vivente senza aver mai più avuto una recidiva.  Il suo tracciato elettrocardiografico che attualmente è definito il tipo 1, era molto inabituale e mostrava una onda a tenda nelle derivazioni precordiali. Subito dopo Nava, Martini e colleghi presentavano sull’America Heart Journal 4 casi simili [6], e veniva precisato che l’anomalia elettrocardiografica era legata ad un ritardo di conduzione a livello della zona basale del ventricolo destro (infundibulo), che in tutte le persone sane è la zona dove termina l’attività elettrica cardiaca, e dove molto frequentemente esistono dei piccoli ritardi classificati come vettori terminali o blocchi di branca destro incompleto. Nava si accorse che non c’era solo l’onda precordiale    ma spesso anche dei ritardi di conduzione atrio ventricolari, asse del QRS deviato a sinistra, presenza di potenziali tardivi. Altri due caratteri erano spesso presenti: la familiarità e un aspetto variabile nel tempo dell’onda tipo 1 che può a volte scomparire temporaneamente [5,6]. Questo lavoro sembrava essere una segnalazione casuale ma dopo la pubblicazione di casi identici da parte dei fratelli Brugada, l’interesse per questa nuova sindrome esplodeva in tutto il mondo ed a tutt’oggi sono stati pubblicati poco meno di 5000 articoli, che solo raramente citano i veri scopritori, come spesso succede. Negli anni successivi sono state fatte altre osservazioni: Un elettrocardiogramma simile o uguale si può trovare spostando gli elettrodi in alto negli spazi superiori, si può provocare iniettando o assumendo per bocca farmaci per le aritmie o per disturbi psicologici o altro, si può registrare durante una febbre (nel 2-4% dei casi sanissimi) [7] ed in altre situazioni più rare.

Purtroppo è stata fatta subito una grave confusione tra sindrome vera che è l’associazione tra l’elettrocardiogramma tipo 1 ed una aritmia grave ed è rarissima, ed il solo elettrocardiogramma tipo 1 che non è così raro. Anche le linee guida internazionali erroneamente non fanno questa distinzione, senza rendersi conto degli effetti deleteri che questo sta creando.

L’ECG tipo 1 si trova in circa 1 su 1000 della popolazione… Questo significa che in Italia ci sono circa 60.000 persone sane con questo ecg. Se poi consideriamo anche quelli che hanno un ECG simile (detti tipo 2 e 3), magari registrato negli spazi superiori o dopo farmaci o dopo febbre possiamo tranquillamente arrivare a mezzo milione di persone sane con ECG simile ma   che non avranno mai nessun evento drammatico come qualcuno dice o pensa che debba per forza succedere. Il loro rischio maggiore è trovare qualche Medico di limitata esperienza che sopravaluti le conseguenze di una diagnosi poco corretta, che porta sempre a consultare il Dr. Google con conseguenze disastrose.

Chi ha questo ecg in Italia, ha difficoltà ad ottenere la patente, non può fare attività sportiva o farla solo dopo ingiustificati esami invasivi. Questo non ha nessuna giustificazione in quanto nessuno con questo ecg è mai morto correndo. In Olanda, chi ha l’ECG tipo 1 sia spontaneo che dopo farmaci non ha nessuna restrizione a fare attività fisica. [8]. Qualcuno ovviamente chiede e sembra anche possa facilmente ottenere l’invalidità.

Chi ha l’ECG tipo 1 o anche forme minori riceve una lista di farmaci da non usare. Anche questo non ha evidenze scientifiche chiare, in quanto è vero che questi farmaci possono indurre l’ECG tipo 1, ma questo non vuol dire avere un arresto cardiaco che in letteratura non è riportato. Va bene la prudenza ma non l’eccesso di fobia ingiustificata.

Purtroppo all’inizio degli studi sembrava che anche il 30% delle persone sane asintomatiche con questo ECG dovesse avere dei problemi [4] e questo ha creato la Brugadafobia che ha portato recentemente i cittadini inglesi a chiedere il defibrillatore per tutti. In Italia non siamo ancora a tali livelli, ma si sta spargendo la notizia non supportata da evidenze scientifiche, che la sindrome è la causa di tutte le morti improvvise e che bisogna a tutti i costi intervenire. Sono nati centri “specializzati” che vorrebbero proporre test sofisticati o analisi genetiche che identificano i soggetti a rischio, ma purtroppo in questo momento nessun test si è dimostrato valido per il semplice motivo che la sindrome vera è talmente rara che attualmente in tutto il mondo ne sono stati raccolti (studio SABRUS) 678 casi veri in tutto il mondo. [9], il che significa lo 0.0009% su Sette miliardi di abitanti nel mondo. Questo studio non raccoglie sicuramente tutti i casi successi negli ultimi 30 anni, ma evidenzia che il problema è quasi esclusivamente emotivo.

Il motivo dell’alta frequenza di eventi avversi della prima serie di Brugada era dovuto al fatto che inizialmente erano tati raccolti solo i casi più gravi con la vera sindrome: elettrocardiogramma + arresto cardiaco.

Successivamente sono stati raccolti moltissimi casi di soggetti con il solo ECG non associato a nessun sintomo ed attualmente è ben chiaro che il rischio di morte è ben sotto l’1% per gli asintomatici con tipo 1 spontaneo, e ben sotto il 0.5% per gli asintomatici con ECG indotto da farmaci o registrato nelle derivazioni precordiali.

Nel più largo studio di coorte sulla Sindrome di Brugada (FINGER registry), l’incidenza di eventi aritmici in individui asintomatici portatori del pattern di brugada diagnostico (tipo 1) è dello 0,5% annuo [11], livello di rischio che differisce minimamente dal rischio di morte per tue le cause nella popolazione generale di mezza età e che si assesta allo 0,4% annuo [10]. Sempre dai risultati dello studio FINGER, si evidenzia che nei soggetti asintomatici con pattern diagnostico di tipo 1 indotto dopo test farmacologico, il rischio a 3 anni è dello 0,3% [10].  Subito dopo Lo studio PRELUDE, ha riporta nei pazienti asintomatici con pattern ecg di tipo 1, un’incidenza annua di eventi aritmici di circa l’1% annuo [11] e nello studio di Sacher et al. su 166 individui asintomatici con diagnosi di sindrome di Brugada portatori di ICD (defibrillatore impiantabile), seguiti per un periodo di 77+-42 mesi, l’incidenza annua di shocks appropriati del defibrillatore si assestava all’1% annuo [12], con complicanze nel 24% dei soggetti impiantati.

Nella recente “pooled-analisys” sulla sindrome di Brugada, il rischio aritmico, in 696 pazienti asintomatici con pattern di tipo 1 farmaco-indotto, è risultato essere dello 0,25% annuo. Interessante notare, che il rischio in questi pazienti risultava essere basso al di là della inducibilità o meno di Fibrillazione Ventricolare allo studio elettrofisiologico [13].  

E’ importante sottolineare, che anche i soggetti asintomatici con pattern Brugada di tipo 1, evidenziabile all’ecg esclusivamente dopo test farmacologico, tramite farmaci bloccanti i canali del sodio (es. Flecainide, Ajmalina, Procainamide), presentano un rischio aritmico estremamente basso e anche, il gruppo di Pedro Brugada, ha pubblicato i nuovi dati relativi al loro registro in 20 anni di follow up (1992-2013):  il rischio aritmico nei pazienti asintomatici con pattern di tipo 1 farmaco-indotto è risultato essere dello 0,4% annuo [14].  Da tenere in considerazione, che tale registro include pazienti che sono stati seguiti fin dal 1992, periodo in cui venivano diagnosticati pazienti con espressioni più “maligne” della sindrome. Mentre, i pazienti a cui è stata posta diagnosi di sindrome di Brugada negli ultimi 10 anni, risultano avere espressioni più “benigne”. È quindi verosimile che lo 0.4% sovrastimi il problema.

Una precisazione però è fondamentale: Tutti i principali studi disponibili, inclusi quelli citati, sono basati su registri costituiti da pazienti con e senza ICD e, nel valutare l’occorrenza nel tempo dell’arresto cardiaco, si è considerando lo shock appropriato dell’ICD comparato all’arresto cardiaco stesso. Ma l’ICD può intervenire in maniera appropriata per interrompere aritmie potenzialmente non mortali o che, se non trattate, terminerebbero comunque spontaneamente. Lo shock appropriato dell’ICD, rappresenta quindi solo un “surrogato” dell’arresto cardiaco. È quindi realistico pensare che il rischio effettivo di arresto cardiaco nei pazienti asintomatici con diagnosi di sindrome di Brugada sia estremamente raro mentre frequenti sono le complicazioni per gli asintomatici impiantati [12].

Per finire, una recente analisi cumulativa di 7 ampie casistiche della letteratura, si è concentrata sullo studio di oltre 1500 pazienti senza ICD. I pazienti oggetto di studio erano in maggioranza a basso rischio (85% asintomatici, e 50% con pattern di tipo 1 indotto da test farmacologico). Questo tipo di popolazione, ben rappresenta la maggioranza di coloro i quali, a seguito di un controllo cardiologico, viene posta o sospettata diagnosi di Sindrome di Brugada. Ebbene, in questi soggetti l’incidenza di morte improvvisa è risultata essere dello 0,38% annuo nei portatori di pattern di tipo 1 spontaneo e dello 0,06% annuo in coloro i quali presentavano un pattern di tipo 1 solo dopo test farmacologico! [15].

Conclusioni

Sulla base delle evidenze scientifiche, si delinea un quadro ben differente rispetto a quanto riportato dalle notizie che normalmente circolano sui media e sul web, che poi diventano idea, cultura virale e paura collettiva! La Sindrome di Nava (detta di Brugada) ESISTE e si manifesta principalmente con tachiaritmie ventricolari che spesso possono interrompersi spontaneamente in alcuni casi generando una sincope (svenimento), oppure, più raramente, possono portare ad arresto cardiaco. In alcuni di questi rari casi, l’arresto cardiaco può rappresentare la prima manifestazione della sindrome. Essa è un’entità clinica definita circa 30 anni fa come associazione tra arresto cardiaco ed un peculiare elettrocardiogramma. Nel corso di questi 30 anni però, si è ampiamente dimostrato come la sindrome (intesa come segni e chiari sintomi), sia una condizione molto rara, mentre il caratteristico elettrocardiogramma sia di riscontro relativamente frequente nella popolazione! Si è anche capito che tale elettrocardiogramma può essere di significato aspecifico e riscontrabile anche a causa di condizioni diverse dalla sindrome di Brugada, alcune delle quali del tutto fisiologiche. Questo vale in particolar modo quando il tipico pattern elettrocardiografico viene riscontrato esclusivamente dopo test farmacologico [16]. Nonostante ciò, una significativa percentuale di pazienti a basso rischio aritmico ha ricevuto nel tempo un defibrillatore impiantabile (ICD) in prevenzione primaria, al di fuori delle evidenze scientifiche e delle linee guida. In non poche casistiche 1 su 5 dei pazienti portatori di pattern di Brugada di tipo 1 ed asintomatici per arresto cardiaco, hanno ricevuto impianto in prevenzione primaria [17]. Questo non succede per la sindrome del QT lungo che ha una diffusione simile ed un a rischio simile. Il motivo è che la sindrome del QT lungo è nata 20 anni prima del defibrillatore per cui i Medici hanno avuto tempo per capirla meglio, senza lasciarsi prendere la mano da impostare immediatamente una terapia invasiva con conseguenze spesso gravi anche dal punto di vista psicologico: il 25% dei pazienti finisce dallo psicologo o dallo Psichiatra.

Oggi, il motivo principale per l’impianto di un defibrillatore (ICD) risulta essere “una positività al test all’Ajmalina con fibrillazione ventricolare inducibile allo studio elettrofisiologico”, nonostante non sia ancora chiara la specificità del test farmacologico e non sia chiaro il valore predittivo positivo dello studio elettrofisiologico [1,16].  L’industria è molto sensibile a tali fenomeni ed una recente analisi diffusa sul web ha previsto un aumento del fatturato economico mondiale del 6.5%. [18].

La conseguenza della “brugadaphobia” è un “male” collettivo, che spinge gli individui coinvolti a ad assumere un atteggiamento estremamente protettivo per sé stessi o per i loro familiari, che si traduce nella volontà di voler fare tuo ciò che è possibile, per mettersi al riparo da una minaccia terrificante ma poco realistica, senza considerare che “fare tuo ciò che è possibile” non significa necessariamente “fare il meglio” [2]. Per questo motivo, ci si vuole sottoporre ad ogni costo a tutti i possibili esami diagnostici e procedure terapeutiche, senza considerare che in alcuni casi certi test diagnostici potrebbero risultare positivi in assenza di sindrome con la conseguenza di etichettare come “malate” persone del tuo sane e quindi consigliarli di sottoporsi a procedure terapeutiche invasive, non prive di conseguenze, a volte anche gravi.

Purtroppo, in questo momento storico nessun Medico è in grado di stabilire una stratificazione del rischio non solo per i soggetti che hanno realmente la sindrome (come per il primo caso descritto che non hai mai avuto recidive), ma soprattutto per gli asintomatici. In tale assenza di conoscenze, e di impossibilità per tutti di predire il futuro sia la scienza che l’etica consigliano di astenersi dal sostenere la Brugadafobia ma dall’adottare invece un serio atteggiamento di rassicurazione e discussione razionale del percorso di una lunga vita da affrontare. È tempo di fermarsi un attimo…respirare lentamente…riflettere!!! [19,20]

Bibliografia

[1] Sami Viskin. VT2017-Session VI-Sami Viskin-Debate The Best Way to Treat Brugada Syndrome Patient is Quinidine (https://vimeo.com/241033323)

[2] Sami Viskin. Radiofrequency Ablation of Asymptomatic Brugada Syndrome: Don’t Go Burning My Heart. Circulation. 2018;137:1883–1884.  (hps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29530885)

[3] Priori SG et al., 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36:2793-2867 (https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/41/2793/2293363)

[4] Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309182)

[5] Nava, A., Canciani, B., Schiavinato, M. L., Martini, B.: La repolarisation precoce dans le precordiales droites: trouble de la conduction intraventriculaire droite? Correlations de l’electrocardiographie- vectorcardiographie avec l’electro-physiologie. Mises a Jour Cardiologiques 1988;17:157-159 (https://www.researchgate.net/)

[6] Martini, B., Nava, A., Thiene, G., et al: Ventricular fibrillation without apparent heart disease: description of six cases. Am. Heart J. 1989; 118: 1203-1209 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2589161)

[7] Adler A., et al: Fever-induced Brugada pattern: how common is it and what does it mean? Heart Rhythm. 2013;10:1375-82  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23872691)

[8] Panhuyzen-Goedkoop NM, Wilde AA. thletes with channelopathy may be eligible to play. Neth Heart J. 2018;26:146-153 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29411286).

[9] Milman A1 et al. Profile of patients with Brugada syndrome presenting with their first documented arrhythmic event: Data from the Survey on Arrhythmic Events in BRUgada Syndrome (SABRUS). Heart Rhythm. 2018 May;15(5):716-724.

[10] Probst V. el al., Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010;121:635–643. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20100972)

[11] Priori SG et al., Risk stratification in Brugada syndrome: results of the PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE) registry. JACC 2012:59:35-45 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22192666)

 [12] Sacher F. et al., Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study-part 2.Circulation 2013;126:1739 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23995538)

 [13] Sroubek J, Probst V, Mazzanti A, et al. Programmed ventricular stimulation for risk stratification in the Brugada syndrome: a pooled analysis. Circulation 2016;133:622–30. (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017885)

[14] Sieira J. et al., Long-term prognosis of drug-induced Brugada syndrome.Heart Rhythm. 2017;14:1427-1433 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28479512)

[15] Delise P, Ten questions on Brugada syndrome. G Ital Cardiol (Rome). 2017 Nov;18(11):754-759. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29105669)

[16] Viskin S. et al.,Everybody has Brugada syndrome until proven otherwise? Heart Rhythm. 2015 Jul;12(7):1595-8. (https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(15)00430-0/fulltext)

[[17] Delise P. et al., Clinical outcome of patients with the Brugada type 1 electrocardiogram without prophylactic implantable cardioverter defibrillator in primary prevention: a cumulative analysis of seven large prospective studies. Europace 2017;20:f85  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29036426)

 [18] https://www.marketresearchfuture.com/reports/brugada-syndrome-market-5849

[19] Catapano E.: Brugadaphobia. (https://brugadasyndrome.wordpress.com/2018/07/03/brugadaphobia)

[20] Martini B, Buja GF. In memoriam Andrea Nava M.D. (1938-2018), associate professor of cardiology, University of Padova. J Electrocardiol. 2018;51:674-676.